万历十年六月二十日（新历7月9日），张居正病逝，撒手人寰。死后，神宗为之辍朝，赠上柱国，谥文忠。他带着平生的抱负埋入了江陵的墓地。
张居正一切的改革着已于地主阶级的长远利益，因而不得不在某些方面损害一些官僚、大地主的利益。他死后，有些人就开始了肆意的报复和攻击。而神宗呢？居正在位时，他不是一直尊其为师吗？
那是出于需要与无奈。他早已耿耿于居正的震主之威。作为一个声名显赫的历史文化名人，辅佐年幼的万历皇帝十多年，一人之下万人之上的内阁首府。万历皇帝为何恨毒张居正？一代名相与李太后之间真的有暧昧？
李太后对待自己的儿子万历皇帝，管教极严，儿子登基的头几年，她将国事托付给张居正，而让儿子以读书为主。皇帝读书，叫出经筵。张居正亲自给万历皇帝挑选了六位讲臣。每逢在文华殿听讲归来，李太后便邀来陈太后，让儿子将听讲的内容复述一遍。小皇上讲完了，李太后就问陪皇上听讲的冯保，皇上讲的是否有错漏。如果全部都讲对，就给予褒奖；如果有错漏，就给予惩处。有好几次，小皇上因为逃学而被罚长跪。
但随着万历的成长，万历大婚后李太后就不在时刻管理万历的言行，但就在万历如释重负后，一日他叫来两位宫女要他们唱时令新曲。而所谓时令新曲，类似于今天的流行歌曲，但在明朝时它就是艳曲。两位宫女不会唱结果万历就要将二人斩首，幸好身边的侍从阻拦才没有，但是隔天李太后就知道了，知道后大怒，直接跑到奉先殿祭告亡夫，竟然作出撤销万历皇帝的九五至尊地位的决定，改让潞王继承皇位。万历吓得三魂出窍，六魄离身。他跑到李太后面前长跪不起，乞求得到宽恕，并保证悔过自新。李太后在陈太后的一再劝说下，终于松了口气，但仍坚持说：能不能留你，要看张先生的态度。张居正在李太后的授意下，写了一道劝诫皇上慎起居的奏疏。《明史李太后传》中说张居正具疏切谏，过几天，张居正又遵李太后的懿旨，替万历皇帝代草罪己诏颁示天下，此场风波才告平息。而正是这件事后万历对张居正深为倚赖，信任有加；但在内心中深处更潜藏了一份不满，而这不满的就来自张居正与李太后之间。
而正是这么一点点的小火星，在张居正的政敌面前就是一场大火，随后万历皇帝新仇旧恨加在一起就抄了张居正的家，并且有些恨不得让张居正遗臭万年，跺着脚骂张居正，但不管怎么否认；从现实来看，最起码有一个地方实际上是想否也否不掉，那就是张居正死后给明帝国留下的可观家底：存粮可支10年只用；太仓库存银600万两；太仆寺存银400万两；国库存银共计1000万两。而且这个还是明朝历史中的最高纪录；而自从张居正死后，李太后再也没有过问政治。她的儿子朱翊钧迅速变坏，乃至40年不上朝。奇怪的是，李太后也没有作出任何指责。她的态度为何有180度的大转弯呢？这里头大概有两重原因：第一是儿子大了，她再也无法管教；第二是张居正过早去世，她失去了可以信赖的后援而心情沮丧。而至于张居正与李太后之间的暧昧是真是假都随着大明王朝的衰落而无影无踪了。
张居正把持朝政多年，有些事情无论对错没有按万历皇帝自己的意志来行使，皇权是一直在强化，在这种体制下没有一个皇帝容许相权凌驾皇权，这不是是非问题也不是国家问题，是统治集团内部的权力问题，因此万历皇帝自然恨张居正。
张居正和冯保都是朝中的要臣。在宋神宗时候，张居正为朝中宰相，而冯保受李太后的重视和委托，让冯保监督教育宋神宗。张居正和冯保是很好的朋友，他们都为北宋做出了贡献。
冯保有很高的文化底蕴，而这一点深受张居正的欣赏。宋神宗时期，身为宰相的张居正推行了一条鞭发，里面涉及了很多改革制度，如军事上、政治上、经济上还有文化方面。张居正的一条鞭发受到冯保的支持，但是却收到了保守派的拼命阻扰。无可厚非，张居正的一条鞭法，触犯了贵族派的根本利益。而冯保当时受到李太后的赏识，加上宋神宗的年纪还小，在处理国家政事方面，没有多大的经验。事实上，当时的政权就落在了李太后的手中。后来，冯保帮助张居正推行一条鞭法，在当时，也对北宋的经济起到了复苏作用。张居正和冯保在政治上是坚实可靠的盟友，而在私下里，他们俩人的关系也不错。
冯保爱钱财，而张居正也会投其所好，给冯保送去大量的财宝，深得冯保的欢心。
张居正后来在宰相职位上去世。随后，冯保也迎来了政治上的滑铁卢。宋神宗10岁就即位，深得李太后、冯保、张居正等大臣的教诲和辅佐。但是，冯保对宋神宗要求上的严格，引来宋神宗的不满。后来，冯保受到朝廷人士的联名起书，数列他的罪状无数。而冯保失去了张居正和李太后的支持，也走向了末路。
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